己酮可可碱的药理特性和治疗用途的研究进展

己酮可可碱注射液

摘要

己酮可可碱（PTX）为非选择性磷酸二酯酶抑制剂，能阻断cAMP转变为AMP，增加细胞内cAMP，改善血流动力学，有免疫抑制和抗纤维化等作用。己酮可可碱的开发与临床应用，已成为国内外医学工作者研究的热点。为此，本文对其药理特性和治疗用途进行综述。

作用机制

己酮可可碱是从可可豆中提取的可可豆碱、再引入已酮基而得到的一种生物碱，是甲基黄嘌呤衍生物，是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂。PTX可增加红细胞的变形性，改善白细胞的血流变特征，抑制嗜中性粒细胞的黏附和激活；扩张微血管；降低血液粘滞度；增加组织氧分压；有抗炎作用；可消除自由基。60年代，PTX仅用于末梢循环障碍的治疗，后作为一种血管扩张药，被用于治疗血管性疾病，已有10余年的历史，还用于动脉硬化、血管栓塞、糖尿病性血管病变、冻疮、静脉溃疡等外周血管疾病的治疗。70年代，开始用于男性不育，体外刺激精子活力的治疗，疗效显著。此外，对内耳循环障碍性疾病有效，可抗肝纤维化，对肾、肺等有保护作用。

PTX在小肠内吸收良好，其在血浆中的半衰期为30min。

药理作用

1、免疫抑制作用

2、增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP）浓度

3、改善组织细胞功能

4、对血流动力学的影响（抗凝、促纤溶、扩血管等）

5、抗纤维化的作用

基础研究及临床应用

对心血管疾病的影响

1短暂性脑缺血发作

PTX具有改善血流动力学和组织供氧状态的功效。苏克江等曾采用PTX治疗短暂性脑缺血发作16例，口服PTX～mg/d，1~2月为1疗程，脑缺血发作在服药1周内终止，并在以后的随访中无复发；其中5例是在传统疗法无效后给药。李晓宇等制作了小鼠急性脑缺血模型，结果表明，25、50mg/kgPTX可以显著改善小鼠脑缺血后的卒死指数（P0.01）；延长小鼠快速断头张口喘气时间（P0.01）；增加小鼠的耐缺氧能力，延长小鼠存活时间（P0.05或P0.01），可以显著降低脑细胞变性坏死细胞数（P0.05或P0.01），表明PTX对小鼠急性缺血有一定的保护作用。有研究发现，PTX对新生大鼠缺氧缺血性脑病有保护作用。

2急性缺血性中风

邓本强等研究考察例脑缺血性中风患者应用PTX与低分子右旋糖酐+川琼素片的疗法比较。结果表明，PTX能改善脑梗死患者的临床症状，与对照组相比，治疗组的血胆固醇量、血小板聚集率、纤维蛋白原和全血黏度(高切)有显著差异，血浆黏度改变极其显著（P0.01），优于对照组。

3脑血管性痴呆

张立中等采用针剂结合PTX治疗血管性痴呆，在传统针刺的同时，给予PTXmg/d。结果显示，合并PTX治疗效果比单用针刺好，总有效率达85％。

4急性脑血栓形成

王军等对60例急性脑血栓形成患者随机用PTX和低分子右旋糖酐治疗，结果表明，PTX能明显降低血液黏滞度和血浆纤维蛋白原含量，有效率为87％，明显优于对照组。

5脑梗死

江红等认为，PTX治疗脑梗死，对椎基底动脉供血不足等缺血性血管疾病的疗效肯定，不良反应少。对21例脑梗死病人，在入院当天至7天，分别给予PTX注射液mg静滴；8天后，开始口服PTX片剂，每次mg，每日2～3次，全疗程2～3月。治疗前神经功能缺损平均分为14.2，治疗1月后，降至7.2（P0.01）；治疗2月后，降至4.8（P0.）。

6心脏性疾病

有研究发现，PTX对LPS（脂多糖）造成的心肌损伤起保护作用，可降低心肌细胞凋亡率。

7周围血管

PTX在血管闭塞性疾病中的应用已久，Perez等通过疗效、安全性、病人顺应性和费用4个标准综合比较治疗间歇性跛行药物的优劣，发现PTX优于丁咯地尔、萘呋胺和噻氯匹定等。Dawson等还发现，口服PTXmg/d与口服西洛他唑mg/bid相比，PTX撤药后，不会影响步行能力；而后者的步行能力很快变差。PTX还用于治疗游走性血栓静脉炎、下肢动脉粥样硬化、腿静脉溃疡等疾病。Falanga等针对名腿部静脉性溃疡病人给予了不同剂量的PTX治疗24周，发现大剂量（mg/d）比小剂量的疗效更好，溃疡愈合速度更快。

呼吸系统

有研究发现，PTX可抑制鼠的肺纤维化，研究发现，己酮可可碱对外源性过敏性肺泡炎，患者的肺泡巨噬细胞产生的细胞因子，有一定的抑制作用。

消化系统

由于PTX具有抗纤维化的作用，因此也被运用于肝纤维化的治疗中。在猪的肝脏缺血性再灌注损伤模型中，术前口服PTX24，50mg/kg或术中50mg/kg静脉注射，发现术中50mg/kg静脉注射，能显著改善肝脏形态，并减少转氨酶的释放，而口服PTX无效。有研究。发现，心脏停搏，供体肝移植时，供肝己酮可可碱预处理，对移植肝具有保护效应。

泌尿生殖系统

PTX可治疗原发性慢性肾小球肾炎，合并高血压的肾盂肾炎、糖尿病性肾病，它还可减轻糖尿病继发肾功能衰竭时蛋白尿；另外，在肾移植中用PTX，可减少急性排斥反应发生率，明显提高生存率。研究者发现，在健康捐献精子中，加入3.6mmol/LPTX，可增强精子功能达到受精效果。而对弱精子患者采用PTX体外处理后，精子活力显著提高，尤其对快速向前运动的精子活力效果显著(P0.01)。

糖尿病并发症

隋春华等42例2型糖尿病合并周围神经病变的患者用PTX治疗观察表明，PTX能明显提高正中神经、尺神经、腓总神经的运动传导速度和感觉神经传导速度，具有改善糖尿病周围神经病变的效果。有研究发现，PTX可预防NOD（非肥胖型糖尿病）小鼠糖尿病的发生。

皮肤病

研究发现，治疗组采用己酮可可碱注射液与银屑灵膏联合治疗；而对照组例采用香丹注射液与复方青黛胶囊联合治疗，2组疗程均为4周。结果治疗组与对照组有效率分别为87.5％、65.71％，2组比较差异有显著性（P0.05）。说明己酮可可碱联合银屑灵膏治疗寻常性银屑病，疗效较好。

其他作用

有研究发现，用PTX治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫症，可明显改善呼吸困难。PTX有呼吸兴奋作用；在解救有机磷中毒的家兔的呼吸抑制中，具有对抗的积极作用。

总结

THEEND

综上所述，PTX功能复杂，疗效好，体内代谢快，无蓄积作用，安全范围大，副作用少，具有广泛的药理作用和治疗用途。

内容摘自《中国临床药理学杂志》8年1月第24卷第1期

作者：张词侠，张桂林，李志勇，吴纪饶

单位：江西师范大学体育学院，医院药剂科

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