患者男性，51岁，初中文化。主因认知功能减退伴耳鸣、听力下降13天，于年9月13日入院。患者于拔牙术后2天（年8月28日）开始出现迷路、反应迟钝、近事遗忘等认知功能减退表现，同时伴双耳持续性耳鸣、听力下降，无法与家人进行正常语言交流，仅能通过简单书写表达其需求，病程中无发热，无明显头晕、头痛，无肢体活动障碍、肢体抽搐、口吐白沫、大小便失禁等症状或体征，病情呈进行性加重，医院头部MRI检查未发现明显异常。为求进一步诊断与治疗，遂至我院就诊，以“认知功能障碍”收入院。患者自发病以来，神志较淡漠，睡眠、饮食尚可，大小便正常，体重无明显变化。既往史、个人史及家族史均无特殊。入院后体格检查：生命体征平稳，神志清楚，理解力、自知力尚可，记忆力、计算力、时间和空间定向力减退，双侧瞳孔等大、等圆，直径约3mm；粗测双耳听力下降，余未见异常。简易智能状态检查量表（MMSE）评分20分，画钟测验（CDT）评分2分，词语流畅性测验（VFT）评分9分，数字广度测验（DST）评分4分。实验室检查：血清甲状腺抗体抗甲状腺球蛋白（TG）抗体27U/ml（0-60U/ml），抗甲状腺过氧化物酶（TPO）抗体U/ml（0-60U/ml）。腰椎穿刺脑脊液检查外观清亮透明，压力为mmH2O（1mmH2O=9.81×10-3kPa，80-mmH2O），蛋白定量.78mg/L（-mg/L）、葡萄糖和氯化物于正常值范围，Pandy试验阳性，细菌、结核分枝杆菌和新型隐球菌涂片均阴性，自身免疫性脑炎相关抗体抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸2（AMPA2）IgG为1∶，AMPA1、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）、富亮氨酸胶质瘤失活基因1（LGI1）、接触蛋白相关蛋白-2（CASPR2）、γ-氨基丁酸（GABA）抗体均阴性。影像学检查：头部MRI显示右侧颞叶可见扩大的血管周围间隙，增强后无明显强化征象（图1）。腹部B超显示脂肪肝，胆囊息肉，右肾囊肿，脾、胰、左肾未见明显异常。腹部CT、TCD、脑电图、3h视频脑电图无明显异常。脑干听觉诱发电位（BAEP）以-dB分别刺激左耳和右耳，双侧波形显示不清、分化不良，波幅Ⅰ低平、潜伏期延长，提示双耳周围性听力下降；由于患者未能配合听力检查，纯听阈测定未如约完成。结合临床表现及辅助检查结果最初考虑病毒性脑炎可能，遂于年9月15日予阿昔洛韦0.50g/次（3次/d）静脉滴注，但病情仍继续恶化，并出现饮水呛咳、吞咽困难，且咽反射减弱呈真性延髓麻痹表现，临床考虑自身免疫性脑炎，治疗方案仍以阿昔洛韦继续抗病毒治疗，同时辅助甲泼尼龙1g/d静脉滴注，每3天剂量减半，治疗5天后（年9月20日）脑脊液自身免疫性脑炎相关抗体抗AMPA2抗体呈阳性，方确诊为抗AMPAR脑炎。遂停用抗病毒药物，治疗方案改为免疫球蛋白25g/d静脉注射，共治疗5天，并仍以甲泼尼龙继续维持治疗，病情逐渐稳定。患者共住院41天，出院时认知功能改善，可认识部分家人、能自行阅读、自行大小便，建议继续服用泼尼松50mg/d维持治疗，每2周减5mg。出院1个月门诊随访，认知功能明显改善，可认识所有家属，认识回家的路，生活能够自理，听力部分恢复，可以听清家人说话，MRI检查无明显异常、脑电图正常。出院后2个月时，近记忆力恢复，远记忆力仍受损，粗测听力恢复。目前仍在随访中，患者一般状况良好，可自行驾车工作。
讨论
抗AMPAR脑炎是新近发现的抗神经元表面抗原的自身免疫性脑炎，最早于年由Lai等报告，临床十分罕见，国内外相关报道较少，尤其伴耳聋者尚未见诸文献报道。本文患者为中年男性，呈急性病程，临床表现为边缘系统受累症状，结合脑脊液检测AMPA2阳性且对免疫治疗有效，抗AMPAR脑炎诊断明确。
抗AMPAR脑炎是否存在临床异质性，尚无明确报道。Lai等总结10例抗AMPAR脑炎患者的临床特点：好发于中老年人群，平均发病年龄60岁，男女比例约为1∶9，其中7例合并肿瘤，包括胸腺瘤3例、乳腺癌2例、肺癌2例，临床主要表现为渐进性认知功能下降、癫发作、精神症状等边缘性脑炎症状。H?ftberger等的研究也支持Lai等的结论，认为边缘性脑炎是抗AMPAR脑炎的主要临床表现，类型包括单纯边缘性脑炎（50%，11/22）、边缘性脑炎伴弥漫性脑病（36.36%，8/22）、边缘性脑炎伴运动症状（31.82%，7/22）和边缘性脑炎伴精神症状（18.18%，4/22），推测可能与AMPAR主要分布于边缘系统有关。
Lai等还证实抗AMPAR脑炎是神经抗体介导的自身免疫性脑炎。本文患者双耳听力呈进行性下降，对免疫治疗有效，符合“自身免疫感音性耳聋”的定义，结合脑干听觉诱发电位提示双耳周围性听力下降，考虑为抗体介导的前庭蜗神经损伤；病程中出现真性延髓麻痹，考虑双侧舌咽神经和迷走神经损伤。有学者认为，抗AMPAR脑炎患者出现的周围神经损害可能与AMPAR除分布于海马、下丘脑、小脑、尾状核、壳核、大脑皮质外，还分布于周围神经有关，但密度相对较低，所以临床少见。Wei等报告1例抗AMPAR脑炎病例，病程中出现四肢瘫痪、腱反射减退，肌电图提示正中神经、尺神经、胫骨神经和腓深神经复合肌肉动作电位（CMAP）降低，但无神经传导阻滞且神经传导速度（NCV）正常。因此，抗AMPAR脑炎不仅可出现中枢神经系统损害症状，亦可累及周围神经系统。MRI的诊断敏感性较高，但本文患者连续复查MRI和脑电图均无异常，可能与抗体介导的非炎症反应机制有关。
抗AMPAR脑炎需注意与以下疾病进行鉴别：（1）病毒性脑炎，与自身免疫性脑炎的鉴别比较困难，但本文患者抗病毒治疗无效，且自身免疫性脑炎相关抗体检测均为阳性，自身免疫性脑炎诊断明确。（2）克雅病，本文患者发病初期即快速出现认知功能减退，不可忽略克雅病可能，但无肌阵挛、共济失调和锥体外系症状，且MRI未见典型的“花边征”、“曲棍球征”，脑电图亦未见三相波，故可排除诊断。（3）桥本脑病，本文患者病程初期出现快速的认知功能减退且血清抗TPO抗体水平升高，应考虑桥本脑病的可能，但诊断桥本脑病需抗TPO抗体水平显著升高（高于正常值上限倍），且为排除感染性、中毒性、代谢性和肿瘤性等病因后的排除诊断，本文患者自身免疫性脑炎相关抗体检测阳性，而且血清甲状腺抗体水平并未显著升高，故不考虑桥本脑病。
目前对于抗AMPAR脑炎的治疗尚无标准方案，通常借鉴其他常见自身免疫性脑炎的治疗，主要包括免疫治疗和抗肿瘤治疗，免疫治疗包括一线治疗（激素、血浆置换、静脉注射免疫球蛋白）和二线治疗（环磷酰胺、利妥昔单抗、硫唑嘌呤），其中激素联合静脉注射免疫球蛋白和（或）血浆置换是目前已取得临床共识的治疗方案，但何时开始二线治疗，以及采用哪些二线治疗药物尚存争议。Urriola等认为，神经系统症状持续恶化是辅助应用免疫抑制剂的最佳时机，但是否应用强效免疫抑制剂目前尚缺乏临床证据；H?ftberger等和Ishiura等则指出，唯有在一线免疫抑制药治疗1-2周无效，方可启动二线免疫治疗；而Nosadini等的观点是，如果一线免疫抑制药疗效欠佳或病情较严重且复发率较高者，可考虑二线免疫治疗。对于合并肿瘤的患者，及时予以抗肿瘤治疗是必要的，早期手术切除肿瘤有利于缩短病程、改善重症患者临床症状，因此对于诊断或疑似抗AMPAR脑炎患者，应及时筛查相关肿瘤及副肿瘤相关抗体。一般而言，抗AMPAR脑炎患者经上述治疗后，大多数预后良好，仅少数患者死亡或者复发。影响其预后的因素主要包括病程急缓程度、是否出现精神症状、副肿瘤相关抗体，以及是否及时施行免疫治疗。
综上所述，抗AMPAR脑炎是神经表面抗体介导的自身免疫性脑炎，对于发病急骤且快速出现认知功能障碍、癫发作、精神症状的患者，应考虑抗AMPAR脑炎的可能，该病不仅可出现中枢神经系统症状，亦可累及周围神经系统，免疫治疗和抗肿瘤治疗是主要治疗方法，早期诊断与及时治疗可使患者获得良好预后。
中国现代神经疾病杂志年4月第20卷第4期
作者：王超卢晓庆罗拯王思翔唐震宇（医院神经内科）
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