文献分享专栏多巴胺能去神经支配通过基底神

文献基本信息介绍

作者：MarioAntonazzo

杂志：NeurobiologyofDisease

摘要：基底神经节(BG)参与运动控制而且还参与认知/动机功能。因此，BG分离感觉运动回路(SM)和内侧前额叶回路(mPF)分别处理不同的功能区域，如运动和认知/动机行为。由于在BG中存在较多，CB1大麻素受体可调节BG回路。此外，DA作为BG的主要神经递质之一，在电路功能中也起着关键作用。考虑到DA与内源性大麻素系统在BG水平上的相互作用，作者研究了DA缺失条件下BG电路的功能及其CB1受体的调节。作者对假手术大鼠和6-OHDA损伤大鼠同时进行皮层刺激，在SNr神经元的单单位细胞外记录，并采用免疫组化方法。研究发现，DA缺失改变了皮质-SNr信息处理的两个回路，SM电路中主要是通过的超直接通路传输，而mPF电路直接通路传输增加。此外，虽然DA去神经不会改变CBI受体密度，但会损害CB1功能，导致缺乏调节能力。这些数据强调了DA去神经支配后通过联合/边缘域的信息异常传输，这可能与帕金森病患者表现出的非运动症状有关。

方法

1、6-OHDA损伤建模

2、圆柱体测试检验DA损失程度

3、电生理学程序

4、TH免疫组织化学

5、CB1受体免疫组织化学

结果

结果一：多巴胺能去神经支配对感觉运动区和前额叶区和SNR神经元活动的影响

Fig.1

Fig.1来自SM和mPF区域、运动不对称和多巴胺能去神经的SNR神经元电生理记录示意图。A大鼠大脑的水平切片示意图显示（MC）运动皮层和扣带回皮质（ACC）的刺激，以及记录的细胞外单位记录过程中的SM-SNR，或MPF-SNR，皮质信息通过：蓝色代表的超直接通路，红色代表的直接通路，绿色代表的间接通路诱导SNR神经元的反应。如刺激时间直方图所示，箭头：皮质刺激应用。MC:motorcortex;DL/DM:dorsolateral/dorsomedialstriatum;GP:globuspallidus;SNr:substantianigraparsreticulate

Earlyexcitation的存在是由于所谓的“超直接”皮质-丘脑底核-通路的激活。“直接”通路激活引起抑制，lateexcitaion源于“间接”通路激活。在两个SNR区域都可以观察到不同的反应模式，通过电路沿线不同通路的激活，产生三相、双相或单相皮质诱发反应。

所有记录的细胞均表现出GABA能SNr神经元的典型电生理特征，包括狭窄的脉冲波形和相对较高的放电率(7Hz)，放电模式和对皮层刺激的反应规律（表1）。

放电率Firingrate

DA去神经支配对SM的影响不同。mPF—SNR神经元:6-OHDA损伤动物的神经元的平均放电率降低，而SM-SNr神经元的平均放电率没有受到影响。

变异系数Coefficient

实验组动物的神经元的变异系数高于假手术组动物。此外，对放电模式的分析显示，实验组的两个SNR区域的脉冲神经元数量均增加。

DA去神经支配也影响了SNR神经元皮层诱发反应的电生理特征（表1）。

SM实验组比假手术组earlyexcitations，持续时间更长。在mPF-SNr神经元中，DA去神经化增加了earlyexcitation的潜伏期，并且在实验组的SM-SNr和mPE-SNr神经元中出现了较晚的抑制，表现为更长的潜伏期。值得注意的是，当只考虑三阶段反应时。各组间仅mPF-SNr神经元存在差异，SM-SNr神经元的电生理特征无差异。

DA去神经诱导SM-SNr区域神经元表现出不同反应模式的百分比变化如（表2）。

1、在SM-SNr神经元中显示三相和双相（eg：抑制+lateexcitation）反应的神经元比例减少，在6-OHDA组中支持更多的单相（eg：earlyexcitation）反应。

2、DA的丢失也改变了mPF-SNr神经元的反应模式，显示出更多的单相—抑制反应。

结果2：WIN55.-2对SM假手术组和实验组大鼠皮质-黑质回路传输的影响

Fig.2

在假手术组中，全身给药WIN并没有改变早期兴奋，但通过间接通路减少了皮质-黑素传递，如晚期兴奋幅度的降低所示。与假手术组相比，6-OHDA病变改变了WIN对SM回路皮质—黑质网状部传递的影响，即给药后早期兴奋降低。然而，在实验组动物中，WIN给药后通过纹状体通路的皮质-黑质信息传递没有受到影响。

Fig.3

图3在假手术组中观察到的效果被先前给予CB1选择性拮抗剂AM(2mg/kg，静脉注射)所阻断。单独使用AM并没有改变皮质-黑质信息传递或SM-SNr神经元的自发活动。

结果3：WIN55.-2通过MPF对控制组和实验组大鼠皮质-黑质回路传输的影响

进一步探讨了WIN(μg/kg，静脉注射)对正常大鼠和实验组大鼠皮质-mPF回路传递的影响。在给药剂量下，WIN没有改变mPFSNr神经元放电速率或显示突发活动的神经元量。

Fig.4

图4：正如前面所示控制组动物(Antonazzoetal.,),WIN用药显著的损伤所有皮质诱发反应,减少早期和晚期兴奋的振幅和抑制作用的持续时间(图4)。在SM电路,DA去神经诱导的变化引起了WIN通过mPF电路调节传输的变化。WIN可降低早期兴奋的幅度，但对通过直接和间接途径的皮层信息传递没有影响。

Fig.5

图5：在假手术组和实验组动物中，这些作用均被先前给予CB1选择性拮抗剂AM所阻断。单独使用AM并没有改变皮质-黑质网状部信息传递以及mPF-SNr神经元的自发活性。

结果4：假手术组和实验组大鼠基底神经节中SM和MPF的CBI受体定位

Fig.6

图6：在所有BG结构中进行CB1免疫染色包括SM和mPF回路。通过对每个结构从所有切片中获得的平均光密度（opticaldensity）的研究，以及与每个核采样的SM和mPF电路相关的分区之间的比较，揭示了一些差异。在假手术组动物的纹状体中，与SM电路相关的外侧分区的CB1阳性标记高于mPF相关的分区。这一差异在6-OHDA水平的动物中也有统计学意义。

Fig.7

图7在假手术组和实验组大鼠之间的CB1受体免疫染色中，在BG核的任何分析区域均未发现统计学上显著的变化。

结论在本研究中，研究了DA缺失条件下BG电路的功能及其对CB1受体的调节。结果表明，DA赤字改变了通过SM和MPF回路的传导。此外，作者还观察到在实验组大鼠中，调节皮质-BG信息传递的CB1受体水平的改变。鉴于这些回路在运动和认知/动机信息处理中的作用，目前的数据可能有助于研究人员理解大麻素系统在与低多巴胺能状态相关的运动和非运动症状中的作用。

讨论

（1）DA神经神经后自发和相关诱发单核神经元活性

（2）CB1介导的皮质-BG信息传输调节功能失调

综上所述，本研究使我们能够更好地理解BG的非运动功能，不仅突出了通过皮质-BG回路对运动信息处理的功能障碍，还突出了DA缺失后通过关联/边缘域进行的异常信息传递。这种不同寻常的mPF-BG电路功能可能与PD患者的认知缺陷和行为障碍有关。因此，针对边缘/联合BG电路和CB1功能的恢复可以成为治疗这些PD患者表现出的非运动症状的有希望的靶点。

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