周围神经损伤修复进展
曹舒综述，刘宏审校
医院小儿骨科
周围神经损伤是临床常见病症，据统计在创伤患者中其发生率约为2.8%。损伤后如不进行修复，损伤神经支配区肌肉必将萎缩，造成神经肌肉功能障碍，给后续康复带来不利的影响。周围神经损伤是当今临床医疗面临的严重挑战之一。因此，如何促进神经损伤的再生并恢复其功能，一直是基础科学和临床研究的热点。周围神经损伤的治疗始终是一个综合性治疗，主要治疗手段包括手术治疗、药物治疗、康复治疗、组织工程法及基因治疗等。本文现对以上周围神经损伤修复方法做一综述。
1.手术治疗
对于周围神经开放性损伤、闭合性损伤经规范治疗1~3个月症状无明显好转者及节前性臂丛神经损伤者，应及时手术治疗。
1.1神经松解术
包括神经外膜松解术和神经束膜松解术，适应于神经受牵拉、压迫、慢性磨损。手术主要切除瘢痕组织，包括增生的神经外膜与神经束间的瘢痕，对神经束内的瘢痕不主张松解而行神经移植术[1]。
1.2神经缝合法
包括外膜缝合法和束膜缝合法，适用于神经切割伤的一期缝合和缺损3mm的神经缺损。由于周围神经干均为混合神经，致使神经束的性质（感觉和运动纤维）、数目、大小和位置不断地改变。基于这种解剖特点，即使辅以神经束定位图、神经电刺激、胆碱酯酶组化及神经束的定位染色等手段，也很难达到神经束完全准确的对位，导致轴突错长及误向支配，达不到令人满意的生理功能要求[2]。
近年来发展了对神经端侧吻合的研究。适用于损伤神经的近端已毁损无法行端端吻合，或较长距离的神经缺损。此法是将受损神经的远侧断端缝合至邻近正常神经干侧壁上，由正常的神经干发出侧芽，轴突再生长入侧方缝合的损伤神经远侧内，使损伤神经的功能获得某种程度的恢复。实验结果显示端侧吻合法能诱导侧枝发芽，神经再生良好，但总的效果不如端端吻合法[3]。
1.3神经移植术
包括自体神经移植、同种异体神经移植和异种异体神经移植。适用于神经缺损过大（5mm），采用神经缝合时克服张力的各种方法不能直接缝合者。目前临床应用较多的是自体神经移植，并作为其它修复的金标准。然而，对于粗大的、长段的外周神经缺损，存在自体神移植体的来源困难，且有供区瘢痕、神经瘤形成、运动感觉障碍、误向支配等问题，无法满足临床需要。同种异体神经移植和异种异体神经移植都存在免疫排斥反应。同种异体神经的主要抗原成分为施旺细胞、髓鞘及组织间隙细胞，其中施旺细胞抗原性最强。为此许多研究者采用化学试剂（去污剂三硝基甲苯X-和脱氧胆酸）或物理方法（冷冻、融解）等去除异体神经的施旺细胞、髓鞘及轴突，使其剩余的主要成分为无损失的基底膜管，从而极大地降低其免疫原性而不出现排斥反应，具有与自体神经近似的引导神经再生的功能
[4]。同种异体神经移
植和异种异体神经移植目前处于动物实验研究阶段，未应用于临床，随着抗免疫反应研究工作的不断深入，将为周围神经损失的修复开辟新途径。
1.4神经移位术
神经近端毁损，无法进行修复者，采用功能不重要的神经，如副神经、膈神经等，将其切断，其近端移位到功能重要的损伤神经远端，以重建肢体的重要功能。一般选用邻近的正常神经，移位后不会造成严重功能障碍者。现在常用的有同侧副神经、颈丛神经、膈神经、肋间神经和健侧的颈7神经根。顾玉东等证实用健侧C7神经移位术治疗臂丛神经根性撕脱伤,由于其动力神经来源充足、术后对健侧肢体功能影响小,已被临床广泛应用并取得了良好的疗效[5]。
2.药物治疗
药物治疗是周围神经损伤修复治疗的重要措施，对于没有手术适应症或是手术治疗后的周围神经损伤，药物治疗都是必不可少的。
2.1维生素B族
周围神经损伤时，维生素B族主要通过加速神经纤维合成所需的蛋白质、磷脂等的合成，促进神经纤维的合成。临床上将维生素B1、维生素B6和地巴唑三药合用，称为“神经营养药”。甲钴胺，商品名为弥可保，已广泛应用于临床治疗周围神经损伤，其作用机制
[6]：①提供一个甲基，合成胸腺嘧啶，从而促进蛋白质的合成，使轴突骨架蛋白输送正常化，使轴浆转运恢复，刺激轴突再生；②通过提供甲基，促进神经细胞利用脑磷脂合成轴突髓鞘的主要成分卵磷脂，从而促进神经轴浆的转运和轴突的再生；③促进施旺细胞的代谢，作为酶解物参与磷脂（特别是卵磷脂）的合成，利于髓鞘的修复，促进神经传导功能的恢复。
2.2外源性神经营养因子
神经生长因子（NGF）是最早被发现的神经生长调节因子，目前已应用于临床。NGF兼有营养神经元和促轴突生长的双重效应；对中枢和周围神经系统神经元的生长、发育、分化、再生和功能特性的表达均具有重要的调控作用[7]。其作用机制是神经生长因子与受体结合，提供受体介导的内吞机制产生内在化，形成由轴膜包绕、含有NGF并保持其生物活性的小泡，经轴突沿微管逆行到胞体，经第二信使体系的转导，启动一系列连动反应，对靶细胞的基因表达进行调控而发挥其生物效应[8]。
脑源性神经生长因子（BDNF）是另一类神经营养因子。BDNF对神经再生的大致机制[9]是：①调节细胞膜上钙离子通道蛋白的表达而影响钙离子流；也可能通过神经肽的表达来维持细胞内钙的稳态。②BDNF通过抗自由基损伤，提高细胞内抗氧化酶的活性及刺激细胞的修复。③BDNF通过转录因子等上游元件调节神经元内基因的表达。④神经营养因子促进表达正常神经元功能所必需的分子，并维持正常信号的传递。BDNF尚处于实验阶段，尚未应用于临床。
2.3神经节苷脂
神经节苷脂化学成分为含唾液酸的寡糖链和神经酰胺，是神经系统糖脂的主要组成部分，广泛存在于周围神经的髓鞘。其作用机制[10]：神经节苷脂可通过影响某些细胞因子如神经生长因子(NGF)对神经功能产生保护和促进的作用，而这个作用又是通过对蛋白激酶的调节或对细胞因子的胞外区域的直接作用，或者是对激酶的调节区或激酶复合物产生影响完成的。目前神经节苷脂已用于临床治疗神经损伤。
目前，临床上常用的药物疗效有限，尚缺乏既能促进损伤神经快速修复与生长，又能保证再生神经纤维功能的有效药物，寻找更有效的治疗药物是目前的主要研究方向。
3.康复治疗
3.1电针治疗
周围神经损伤后的再生和功能恢复是一个复杂的过程，电针治疗是临床上治疗周围神经损伤的重要康复措施之一[11]。有文献报导电刺激可能通过促进施旺细胞增殖和髓鞘形成来促进受损周围神经再生，发挥恢复作用。另外，电刺激还能减少失神经支配的肌肉萎缩程度。Alekseev等[12，13]发现，低强度毫米波辐射能够改变离子通道的活性，促使神经细胞膜上Iaf和Ica通道快速激活和失活，提高动作电位的波幅，使神经系统通过改变电压进行信息加工。
3.2高压氧治疗
高压氧（hyperbaricoxygen,HBO）是神经康复治疗较常用手段之一，对其受损神经恢复的积极作用已得到基础及临床研究证实[14]。HBO治疗神经损伤的机制如下：①促进神经元的再生HBO治疗可通过对多种细胞和相关因子、基因的调控，加速损伤神经纤维远端华勒变性及轴突和髓鞘的变性[15]，并促进吞噬细胞对破坏的轴突、髓鞘残片的吞噬清除，同时促进断裂神经近端的清理；电镜观察HBO可促进施旺细胞的分裂增殖，并加速髓鞘的修复，从而使神经损伤后再生成为可能。②抑制神经元的凋亡大量研究发现神经受损相关区域会存在大量神经元凋亡细胞。HBO通过调节神经生长因子、Bcl-2家族、肿瘤坏死因子-α、热休克蛋白、即刻早期基因、碱性成纤维细胞生长因子、神经营养素-3的表达[16]，截去凋亡效应结构域，阻断死亡受体的活化，从而阻断细胞的凋亡。另外，高压氧治疗可以减轻缺血-再灌注和自由基对神经元的损伤，促进神经修复。HBO通过以上作用机制局限周围神经中不可逆损伤病灶，减少神经内疤痕的形成，减轻周围神经受损部位的水肿，从而加快受损神经的恢复。
4.组织工程法
如今，采用组织工程学的基本原理和方法,以具有良好生物相容性的载体物质作为神经导管，修复周围神经损伤成为研究热点。神经导管是利用天然或人工合成材料制成的具有特定三维结构和生物活性的复合体,用于桥接神经断端,具有防止结缔组织浸润形成瘢痕、黏附支持细胞、促进神经生长因子表达、保持轴突再生所需的神经营养生长因子浓度等优点,因而能达到引导和促进神经再生的目的。合成神经导管的材料要求具有安全性、组织相容性、可降解性、渗透性、合适的弹性和机械强度等[17]。由科创医疗国际贸易有限公司生产的Neurotube神经套接管，是以可降解的聚羟乙酸（polyglycolicacid，PGA）为材料制成的神经导管，现已用于临床修复神经缺损。和其它神经套接管比较，其具有：①多孔性，为周围神经再生提供了一个富含氧气的内环境，同时也允许周围神经营养物质通透；②一定的弹性，可适应缝合时的需求；③内表面是呈褶状，增大了表面积，同时可以更好的黏附施万细胞；④良好的生物降解可吸收性，其降解需3月，适合神经生长需要。一系列研究证实Neurotube神经套接管修复神经长段缺损中具有确切优势。年，NicholasDonoghoe等[18]报告了2名年龄分别为43岁和61岁的正中神经损伤后使用多根生物可吸收Neurotube神经套接管修复重建的患者随访5年的结果，显示在神经重建术后2年，2名患者的拇指、示指和中指均恢复了两点辨别觉，且定位良好，两名患者的拇短展肌功能也均得到了恢复。Weber等于年进行了一项大样本、多临床研究中心合作的临床实验，将例手部神经受损患者随机分为A、B组，A组用神经端端缝合法（神经缺损8mm）或神经自体移植法（神经缺损8mm）修复，而B组均采用Neurotube神经套接管修复。随访1年，结果示B组患者44%修复效果为优，30%为良；而A组患者43%为优，43%为良，分析示A、B组修复效果总体无统计学意义。而随后分析示对于神经缺损≤4mm者，B组患者的两点辨别觉明显优于A组（91%vs49%，P=0.02）且有统计学意义。Neurotube神经套接管修复运动神经也取得了可喜的修复结果。DellonAL用Neurotube神经套接管修复前臂尺神经及正中神经被玻璃切断的患者，术后随访2年，显示该患者前臂屈肌功能恢复良好，指端两点辨别觉恢复良好。MaloneyCT和DellonAL用Neurotube神经套接管修复一位前臂尺神经被狗咬伤的9岁男孩，术后18个月随访时患者手指功能恢复良好，可以弹奏小提琴了。有随机对照临床实验显示Neurotube神经套接管修复20mm的神经缺损，效果与自体神经移植或神经缝合等“金标准”相当。已有前期临床实验的数据显示，Neurotube神经套接管修复30mm的神经缺损亦是有效的。最近，几丁糖-胶原复合膜因能防止神经瘤形成，避免再生神经与周围组织产生粘连而成为研究热点。陆九州等[19]通过实验证实几丁糖-胶原-二丙酸倍他米松缓释复合物能有效防止周围神经修复后局部瘢痕增生，促进神经再生。尽管目前临床上组织工程技术尚无法全面取代自体神经移植和神经断端吻合术，但随着研究的不断深入，组织工程技术在修复神经缺损中显示出广阔的临床应用前景。
5.基因治疗
在周围神经损伤的治疗手段中，基因治疗随着基因工程的研究进展得到了广泛的重视。基因治疗是应用基因工程和细胞生物学技术，将具有正常功能的基因导入患者体内并发挥作用，纠正患者体内缺乏的蛋白或抑制体内某些基因过度表达，从而促使损伤神经的再生[20]。
基因治疗周围神经损伤具体实施策略包括：目的基因的确定、载体的选择、基因转染途径的选择及靶细胞基因位点的选择。目前关于目的基因确定的研究有一些新的进展。Sakowski等[21]以大鼠喉返神经挤压伤为模型研究了转染Ad-32Ep65-Flag的初级运动神经元细胞，结果表明该基因可通过提高血管内皮生长因子A的表达促进轴突的生长速度，该基因可成为治疗外周神经损伤和神经退变性疾病的新途径。Khazaei等[22]发现Bex-1蛋白在周围神经轴突损伤时表达增加，并且通过试验证明可以把bex-1基因作为一种再生相关基因运用于周围神经损伤修复治疗中。Barrette等[23]发现Wld（S）能保护损伤轴突远端，延迟华勒变性和神经炎的发生。Günzl等[24]发现敲除PTEN不仅避免了其对神经生长因子的抑制作用，同时减弱了神经损伤的炎症反应，促进神经的修复。以上基因在神经再生和修复过程中表达明显提高，有望在神经损伤基因治疗中成为目的基因。基因治疗在周围神经损伤修复领域有广阔的应用前景，但也应看到目前基因治疗中尚存的不足，如外源基因高效持续表达的问题、病毒载体的安全性问题等。随着研究的不断深入，这项技术将成为临床修复周围神经损伤的重要手段。
总之，周围神经损伤修复是各种因素相互作用的结果，是一个十分浩大的工程。相信随着显微外科技术、组织工程、基因治疗以及祖国医学的进一步发展，必将为周围神经损伤修复提供更广阔的前景。
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